لوسمی میلوژن مزمن (CML)(علائم , نشانه ها , تشخیص , درمان )

  لوسمی میلوژن مزمن (CML) چیست ؟

 لوسمی میلوژن مزمن (CML) که از آن تحت عنوان لوسمی میلوئیدی مزمن نیز یاد می شود ، یک اختلال میلوپرولیفراتیو است که با افزایش تکثیر رده سلولی گرانولوسیت بدون از بین رفتن توانایی تمایز شناخته می شود. متعاقبا مشخصات گلبول های خون محیطی از افزایش تعداد گرانولوسیت ها و پیش سازهای نابالغ آن ها از جمله سلول های بلاست حکایت دارد.

CML بیست درصد از موارد سرطان خود بزرگسالان را دربرمی گیرد. تصویر زیر را ببینید .

لوسمی میلوژن حاد. اسمیر خون در بزرگنمایی 1000 برابر کل سلسله گرانولوسیت ها شامل ائوزینوفیل ها و بازوفیل ها را نشان می دهد.

علایم و نشانه ها

تظاهرات بالینی CML مشکوک است یعنی با پیشرفت بیماری در فاز سه (مزمن ، تسریع شده و انفجاری) تاحدودی تغییر می کند. علایم و نشانه ها در فاز مزمن به شرح زیر است :

• خستگی ، کاهش وزن ، کاهش انرژی، کاهش تحمل فعالیت فیزیکی
• تب معمولی و تعریق بیش از حد ناشی از افزایش متابولیسم
• افزایش تعداد گلبول های سفید خون (WBC) یا اسپلنومگالی در معاینات معمول
• سیری زودرس و کاهش مصرف مواد غذایی به دلیل بزرگ شدن طحال و فشار به معده
• درد در ربع فوقانی چپ شکم ناشی از انفارکتوس طحال
• هپاتومگالی

• در ذیل به علایم و نشانه های پیشرفت بیماری اشاره می کنیم :

• خونریزی ، پتشی و اکیموز در فاز حاد بیماری
• استخوان درد و تب در فاز بلاست
• آنمی فزاینده ، ترومبوسیتوپنی ، بازوفیلی و بزرگ شدن سریع طحال در بحران بلاست

تشخیص

تشخیص CML براساس موارد ذیل انجام می شود :

• یافته های بافت شناسی در خون محیطی
• وجود کروموزم فیلادلفیا(Ph1) در سلول های مغز استخوان

اقدامات انجام شده برای  CML شامل موارد زیر است :

• CBC و diff
• اسمیر خون محیطی
• آنالیز مغز استخوان

شمارش سلول های خونی و یافته های اسمیر محیطی

• تعداد کل WBC 60000-20000 سلول / میکرولیتر همراه با افزایش خفیف بازوفیل و ائوزینوفیل
• آنمی خفیف یا متوسط معمولا نورموکرم و نورموسیتیک
• تعداد پلاکت زیاد ، نرمال یا کم.
• تست آلکالین فسفاتاز لکوسیت در بیشتر سلول ها خیلی کم است با وجود ندارد.
• لکواریتروبلاستوزیس با گردش سلول های نابالغ از مغز استخوان
• سلول های میلوئیدی اولیه (مانند میلوبلاست ، میلوسیت ، متامیلوسیت و گلبول های قرمز هسته دار)

یافته های مغز استخوان

• Ph1 (جابجایی متقابل اطلاعات کروموزمی بین کروموزم های 9 و 22)
• جهش BCR/ABL
• هایپرسلولاریتی با گسترش رده سلول میلوئیدی (نوتروفیل ، ائوزینوفیل و بازوفیل) و سلول های نیایاخته آن
• مگاماریوسیت ها برجسته اند و ممکن است افزایش یابند.
• فیبروز خفیف در رتیکولین

مدیریت و درمان

اهداف درمان CML عبارتند از :

• بهبود خون شناسی (CBC  و معاینات فیزیکی نرمال (یعنی عدم ارگانومگالی))
• بهبود سیتوژنتیک (کروموزوم نرمال با 0% سلول  های مثبت Ph1)
• بهبود مولکولی ( نتیجه منفی واکنش زنجیره پلیمراز  (PCR) برای  BCR/ABL mRNA )

مهارکننده تیروزین کیناز برای CML

• ایماتینیب مسیلات (گلی وک) : برای مراحل مزمن ، پیشرونده و بلاست ؛ درمان استاندارد انتخابی
• نیلوتینیب (Tasigna) : برای مرحله مزمن
• داساتینیب (Sprycel) برای مرحله مزمن
• بسوتینیب (بسولیف) : برای مرحله مزمن ، پیشرونده و بلاست
• پوناتینیب (Iclusig) : برای مرحله مزمن یا بلاست موارد T315I مثبت یا در بیمارانی که تحمل سایر درمان های TKI را ندارند.

سایر داروهای CML

• اینترفرون آلفا : داروی خط اول درمان سابق ؛ اکنون در موارد مقاوم به درمان با داروهای جدید ترکیب می شود.
• هیدروکسی اوره (Hydrea) : عامل سرکوب کننده میلوئید برای القای بهبود هماتولوژیک
• بوسولفان : عامل سرکوب کننده القای بهبود هماتولوژیک
• اوماستاکسین (Synribo) : مهارکننده ترجمه پروتئین در فاز مزمن یا پیشرونده CML در افراد مقاوم به درمان با دو یا چند مهارکننده تیروزین کیناز

پیوند مغز استخوان آلوژنیک (BMT) یا پیوند سلول بنیادی

• فقط در درمان CML اثبات شده است.
• در حالت ایده آل در مرحله مزمن انجام می شود.
• در صورت وجود یک اهداکننده همسان یا دارای یک عدم تطابق آنتی ژن واحد ، بیمار کاندید باید جراحی شود.
• میزان بقای کلی برای BMT آلوژنیک با اهداکننده های نامربوط همسان برای بیماران جوانتر از 30 سال بین 31 تا 43 درصد و برای بیماران مسن تر بین 14 تا 27 درصد است.
• درحال حاضر این پروسجر برای بیمارانی که به بهبودی مولکولی دست نیافته اند یا به ایماتینیب مقاومت دارند یا مصرف مهارکننده های تیروزین کیناز نسل دوم موفق آمیز نبوده ، اجرا می شود.

اطلاعات تکمیلی در مورد لوسمی میلوژن مزمن (CML)

CML یکی از معدود سرطان هایی است که در نتیجه یک جهش ژنتیکی خاص ایجاد می شود.

بالغ بر 90درصد موارد ناشی از ناهنجاری سیتوژنیک موسوم به کروموزم فیلادلفیاست (به Pathophysiology (پاتوفیزیولوژی) مراجعه کنید).  

  CML طی سه مرحله پیشرفت می کند : مزمن ، پیشرونده و بلاست .

در فاز مزمن بیماری ، سلول های بالغ تکثیر میشوند ؛ در فاز پیشرونده ناهنجاری های سیتوژنتیک بیشتری اتفاق می افتد و در فاز بلاست سلول های نابالغ به سرعت تکثیر می شوند.

تقریبا 85% بیماران در مرحله مزمن بیماری تشخیص داده می شوند و سپس طی 5-3 سال به فاز پیشرونده یا بلاست می روند.

تشخیص CML براساس یافته های بافت شناسی موجود در خون محیطی و کروموزم فیلادلفیا در سلول های مغز استخوان است.

CML تقریبا 20% موارد سرطان خون را شامل می شود و معمولا افراد میانسال را درگیر می کند.

به طور غیرمعمولی بیماری در جوانترها اتفاق می افتد.

ممکن است بیماران جوانتر به شکل پیشرونده تری از CML مانند فاز پیشرونده یا بحران بلاست دچار شوند.

هدف از درمان دستیابی به بهبودی مولکولی ، سینوژنتیک و هماتولوژیک است ؛ گرچه از داروهای متنوعی نظیر عوامل سرکوب کننده میلوئیدی و آلفااینترفرون برای درمان CML استفاده می شود ، اخیرا ایماتینیب مسیلات مهارکننده تیروزین کیناز به عنوان داروی انتخابی تجویز شده و سایر داروهای این دسته دارویی نقش حیاتی و مهمی ایفا می کنند.

با این حال ، پیوند مغز استخوان آلوژنیک تنها درمان تایید شده CML است.

پاتوفیزیولوژی

CML یک ناهنجاری اکتسابی است که سلول های بنیادی خونساز یا هماتوپوئتیک را درگیر می کند. این بیماری با یک ناهنجاری سیتوژنیک شامل جابجایی متقابل دو بازوی بلند کروموزم  22 و 9 مشخص می گردد. این جابجایی به کوتاه شدن کروموزم 22 می انجامد ، مشاهده ای که نخستین بار توسط نوول و هانگرفورد تشخیص داده شد و متعاقبا پس سندرم فیلادلیفا (Ph1) نام گرفت(تصویر فوق را ببینید).

کروموزم فیلادلفیا که یک ناهنجاری کاریوتیپی تشخیصی برای لوسمی میلوئیدی مزمن است ، در این تصویر کروموزم 9 و 22 مشهود می باشد. در این تصویر نتیجه جابجایی متقابل کروموزم 22 با بازوی کوتاه کروموزم 9 را می بینید. با سپاس از پیتر. سی. نوول . متخصص دپارتمان پاتولوژی و آزمایشگاه بالینی دانشکده پزشکی  دانشگاه فیلادلفیا .

این جابجایی انکوژنی موسوم به ABL را از بازوی بلند کروموزم 9 به ناحیه خاصی از خوشه نقطه شکست (BCR)به بازوی بلند کروموزم 22 منتقل می کند. انکوژن ABL تیروزین کیناز را رمز گذاری می کند. ژن فیوژن BCR/LB حاصله پروتئینی نوترکیب با فعالیت قوی تیروزین کیناز را رمزگذاری خواهد کرد.بیان پروتئین از طریق فرآیندی ناشناخته ،  به ایجاد فنوتیپ CML  می انجامد.

وجود بازآرایی مجدد  BCR/ABL معیار CML است ، هرچند این بازآرایی در بیماری های دیگری نیز مشاهده می شود. در صورت وجود تظاهرات بالینی CML ، بیماری تشخیص داده می شود.

فاکتور شروع CML هنوز ناشناخته است اما قرارگیری در معرض اشعه یونیزه کننده نقش بسزایی دارد که مواردی از آن در بین بازماندگان بمباران اتمی هیروشیما ناگازاکی مشهود می باشد. عوامل دیگری مانند بنزن می تواند از ریسک فاکتورهای احتمالی بشمار آیند.

پیش آگهی

از نظر تاریخی متوسط بقای مبتلایان به CML 5-3 سال از زمان تشخیص است . اخیرا ، مبتلایان به این بیماری 5 سال یا بیشتر زنده می مانند. میزان بقای 5 سال بیش از اوایل دهه 1990 تا سال 2015 بیش از 5 برابر شده است. این پیشرفت ناشی از تشخیص زودرس ، بهبود روند درمان با داروهای هدفمند، پیوند مغز استخوان و مراقبت های حمایتی بهتر است.

با پیشرفت روند درمان ، تعیین مراحل بیماری ضروری است تا پروسجرهای حاوی مرگ و میز و عوارض بالا مانند پیوند مغز استخوان تعدیل گردد. مرحله بندی بیماری براساس آنالیزهای متعددی صورت می گیرد که با استفاده از تجزیه وتحلیل چندمتغیره به بررسی ارتباط بین میزبان پیش درمان و خصوصیات سلول سرطانی و میزان بقای متناظر می پردازد. براساس نتایج این تحقیقات بیماران مبتلا به CML در گروه های زیر طبقه بندی می شوند:

• ریسک خوب (میانگین بقا 6-5 سال)
• ریسک متوسط(میانگین بقا 4-3 سال)
• ریسک ضعیف (میانیگن بقا 2 سال)

امتیاز سوکال

یک شاخص پیش آگهی پرکاربرد است که با فرمول زیر برای بیماران 84-5 ساله محاسبه می شود :

نسبت خطر = 0.0116 (سن – 43) +0.0345 (اندازه طحال- 7.5سانتی متر) + 0.188 {(تعداد پلاکت/700)² – 0.563}+0.887 (%بلاست خون -2.1)

سه رده بندی امتیاز سوکال به شرح ذیل است :

1. کم ریسک : امتیاز <0.8
2. ریسک متوسط : امتیاز 1.2-0.8
3. پرریسک : امتیاز > 1.2

نمره سوکال با احتمال دستیابی به پاسخ سیتوژنتیک کامل رابطه دارد :

• بیماران کم ریسک :91%
• بیماران با ریسک متوسط : 84%
• بیماران پرخطر : 69%

از زمان معرفی امتیاز سوکال ، دو امتیاز پیش آگهی دیگر نیز برای CML ایجاد شد : امتیاز هاسفورد در دهه 1990 و امتیاز EUTOS در سال 2000 .

فرمول هاسفورد مانند امتیاز سوکال بیماران را در سه گروه کم خطر ، در معرض خطر متوسط و پرخطر قرار می دهد.

امتیاز EUTOS  صرفا بین دوگروه کم خطر و پرخطر تمایز قائل می شود.

امتیاز هاسفورد که  در آن ائوزینوفیل و بازوفیل خون محیطی به عنوان درصد کل لکوسیت ها درنظر گرفته می شود ، ممکن است در تمایز بین دو حالات مختلف CML دقیق تر باشد ولذا بتوان از آن برای پیش بینی پاسخ مولکولی به درمان اولیه TKI مبتلایان به CML مزمن استفاده کرد.

محاسبه گرهای آنلاین این امتیازات وجود دارند.

یک مدل پیش آگهی ترکیبی که در آن از مدل های قبلی مانند امتیاز سوکال نیز استفاده شده با کاربرد برخی خصوصیات پیش آگهی ابداع شد.

مراحل این مدل به شرح زیر است:

• مرحله 1 : مشخصه 1-0
• مرحله 2: مشخصه 2
• مرحله 3: مشخصه 3 یا بیشتر
• مرحله 4: فاز بلاست در هنگام تشخیص

مشخصات پیش آگهی ضعیف

شامل فاکتورهای بالینی و آزمایشگاهی زیر است:

• سن بالاتر
• وجود علایم
• وضعیت عملکردی ضعیف
• نژاد آفریقایی – آمریکایی
• هپاتومگالی
• اسپلنومگالی
• کروموزوم فیلادلفیا یا  BCR/ABL منفی
• آنمی
• ترومبوسیتوپنی
• ترومبوسیتوز
• کاهش مگاکاریوسیت ها
• بازوفیلی
• میلوفیبروزیس (افزایش رتیکولین یا کلاژن)

فاکتورهای مرتبط با درمان زیر می تواند نشان دهنده پیش آگهی ضعیف در مبتلایان به CML باشد:

• مدت زمان طولانی برای بهبود هماتولوژیک با درمان سرکوب میلوئیدی
• مدت زمان کوتاه بهبودی
• دوز بالای هیدروکسی اوره یا بوسولفان
• سرکوب ضعیف سلول های Ph مثبت با استفاده از شیمی درمانی یا درمان اینترفرون آلفا

ایماتینیب مهارکننده تیروزین کیناز  به عنوان خط اول درمان جایگزین اینترفرون شده است زیرا با پاسخ سریع تر و مقاومت بهتر عوارض جانبی ارتباط دارد.

در مطالعه ای که بر روی 832 بیمار دریافت کننده ایماتینیب انجام شد و دو سال از بهبود سیتوژنتیک کامل ایشان می گذشت ، نرخ بقا از نظر آماری تفاوت چشمگیری با جمعیت عمومی نداشت.

مطالعه دیگری در زمینه نتیجه درازمدت درمان با ایماتینیب ، با دوره پیگیری 10.9 سال ، میزان بقای کلی 83.3% با میزان پاسخ سیتوژنیک کامل 82.8% گزارش شد.

بیمارانی که به مرحله بحران بلاست می رسند و تظاهرات بالینی آن ها شبیه لوسمی حاد است ، پیش آگهی بسیار ضعیفی دارند.

نتایج درمانی رضایت بخش نیست و اکثر این بیماران دربرابر بیماری تسلیم می شوند. میزان بقا 6-3 ماه است.

وانگ و همکارانش در پژوهشی به بررسی تاثیر پیش آگهی ناهنجاری کروموزوم اضافی خاص (ACAs) در CML پرداختند.

وقوع همزمان دو یا چند ACAs به کاهش بقا انجامید. در بیمارانی که در زمان ظهور ACA یک تغییر کروموزمی واحد دارند ، سه مورد زیر به پیش آگهی نسبتا خوب مربوط می شود:

• تری زومی 8
• ·        -Y
• یک نسخه اضافی از کروموزم فیلادلفیا

بالعکس ، سه ACAs زیر با پیش آگهی نسبتا ضعیف ارتباط دارند:

• i(17)(q10)
• ·        -7/7q(-7/del7q)
• بازآرایی های 3q26.2

اپیدمیولوژی

براساس برآورد انجمن سرطان آمریکا (ACS) در سال 2019 ، 8990 بیمار جدید CML شناسایی شده که از این تعداد 5250 نفر مرد و 3740 نفر زن هستند.

ACS تخمین می زند که در سال 2018 تعداد 1140 مرگ ناشی از CML رخ داده که 660 نفر از فوت شدگان مرد و 480 نفر زن بودند.

به علاوه این انجمن خاطرنشان می سازد که در چند دهه اخیر به طور کلی میزان شیوع لوسمی به کندی افزایش یافته است. از سال 2006 تا 2015 میزان ابتلا سالانه 1.8% افزایش پیدا کرد.

آموزش بیمار

اطلاعات آموزش به بیمار مبتلا به CML در سایت انجمن سرطان آمریکا و وب سایت های موسسه ملی سرطان موجود است.