مهارکننده‌هایی که می‌توانند به مقابله با کروناویروس بپردازند

باشگاه خبرنگاران جوان –کروناویروس سندروم حاد تنفسی ۲” (SARS-CoV-۲)، از پادتن‌های روی سطح پروتئین خوشه‌ای خود برای اتصال به سلول میزبان و ورود به آن استفاده می‌کند.

بررسی جدید پژوهشگران آمریکایی نشان می‌دهد که الگوی “N-گلیکوزیلاسیون” (N-glycosylation) کروناویروس، برای فعالیت طبیعی پروتئین خوشه‌ای بسیار مهم است؛ به طوری که فعالیت آن در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از مولکول‌هایی که تولید یا اتصال “N-گلیکان‌های” (N-glycans) پروتئین خوشه‌ای را مهار می‌کنند، کاهش می‌یابد.

ظهور سویه‌های جدید کروناویروس، چالش‌های بزرگی را برای مبارزه جهانی با همه‌گیری بیماری کووید-۱۹ ایجاد کرده است، زیرا بسیاری از این سویه‌ها در برابر پادتن‌های ایجاد شده یا واکسن‌های قبلی مقاومت نشان می‌دهند.

پروتئین خوشه‌ای کروناویروس از طریق دامنه اتصال گیرنده خود، به “گیرنده آنزیم مبدل آنژیوتانسین ۲” (ACE۲) روی سلول میزبان متصل می‌شود. اتصال بین دامنه اتصال گیرنده و گیرنده آنزیم مبدل آنژیوتانسین ۲ سلول میزبان، یک تغییر ساختاری را در پی دارد که به همجوشی غشا و اندوسیتوز ژنوم ویروس منجر می‌شود.

پروتئین خوشه‌ای هم پس از عفونت طبیعی و هم پس از واکسیناسیون، تغییراتی را طی N-گلیکوزیلاسیون تجربه می‌کند.

N-گلیکان‌ها، پروتئین خوشه‌ای و ترکیب دامنه اتصال گیرنده را تثبیت می‌کنند. علاوه بر این، جهش‌هایی که در نواحی خاصی از N-گلیکوزیلاسیون رخ می‌دهند، به کاهش شدید میزان عفونت کاذب منجر می‌شوند. N-گلیکان‌ها علاوه بر اشغال کردن سطوح بزرگ، انعطاف‌پذیر هستند. این کار به آن‌ها امکان می‌دهد تا با پنهان کردن اپیتوپ‌های حیاتی از سلول میزبان، به فرار ایمنی دست یابند.

برای توسعه ضد ویروس‌های مؤثری که N-گلیکان‌ها را هدف قرار می‌دهند، باید اطلاعات بیشتری در مورد نحوه عملکرد این مولکول‌ها طی عفونت کروناویروس به دست آورد. شبکه آندوپلاسمی دارای آنزیم‌هایی موسوم به “آلفا-گلوکوسیداز” (α-glucosidases) است که ساختار‌های N-گلیکوزیله‌شده برای رسیدن به شکل بالغ خود به آن نیاز دارند.

این پژوهش، نقش N-گلیکوزیلاسیون را در سلول میزبان و کروناویروس را طی عفونت درون‌کشتگاهی مورد بررسی قرار می‌دهد و همچنین، نتایج مهار N-گلیکوزیلاسیون میزبان را گزارش می‌کند.

انسداد جزئی یا کامل N-گلیکوزیلاسیون میزبان، کروناویروس را مهار می‌کند و مانع پیشروی طبیعی عفونت می‌شود. مکانیسم‌های زیادی به عنوان عامل این فرآیند در نظر گرفته شده‌اند؛ از نقص در گیرنده‌های کلیدی که از تهاجم ویروس جلوگیری می‌کند گرفته تا کاهش عفونت‌پذیری.

از بین رفتن آنزیم‌های حیاتی در مسیر N-گلیکوزیلاسیون، به کاهش بیش از نصف عفونت منجر شد. اثرات آنزیم‌ها در کشت خاص بود و انواع گوناگونی از سلول را ترجیح می‌دادند.

هنگامی که این روش روی سلول‌های “Calu-۳” به دست آمده از ریه انسان آزمایش شد، نشان داد که استفاده از مهارکننده‌ها برای مسدود کردن این آنزیم‌ها، در چندین مرحله به یک اثر محافظتی در برابر عفونت منجر می‌شود. این مهارکننده‌ها توانستند میزان عفونت کروناویروس را در آزمایش‌ها کاهش دهند.

این نشان می‌دهد که مهارکننده‌های گلیکوزیلاسیون، در کاهش گسترش عفونت مؤثر هستند، اما نه در تهاجم ابتدایی.

مهارکننده‌های N-گلیکوزیلاسیون سلول میزبان، از تهاجم کروناویروس جلوگیری نمی‌کنند. با وجود این، حذف N-گلیکوزیلاسیون پروتئین‌های ویروس که تازه تشکیل شده‌اند، بر بلوغ و تولید ویریون‌های عفونی تأثیر می‌گذارد و از عفونت سلول میزبان جلوگیری می‌کند. حذف N-گلیکان‌ها از سلول‌ها باعث می‌شود که “ویریون‌” (Virion)‌های معیوب و ناهنجار کمتری روی پروتئین خوشه‌ای منتشر شوند.

تغییر N-گلیکوزیلاسیون میزبان، به کاهش قابل توجه شیوع عفونت کروناویروس منجر می‌شود. هنگامی که مراحل ابتدایی در مسیر هدف قرار گرفتند، تأثیر قوی‌تر بود و با کاهش گسترش عفونت و تولید ویریون عفونی همراه شد.

مهارکننده‌های آلفا-گلوکوسیداز به خوبی توسط بدن تحمل می‌شوند. کاربرد برخی از این دارو‌ها پیشتر توسط “سازمان غذا و داروی آمریکا” (FDA) برای سایر بیماری‌ها تأیید شده است؛ بنابراین اگر این دارو‌ها سودمند باشند، شاید بتوان از آن‌ها برای درمان عفونت کروناویروس استفاده کرد.

همه سویه‌های نگران‌کننده کروناویروس به یک اندازه تحت تأثیر مهارکننده‌های گلیکوزیلاسیون قرار گرفتند. شواهد ارائه‌شده در این پژوهش می‌توانند مهار N-گلیکوزیلاسیون را به عنوان یک درمان مستقل و جدید علیه کروناویروس مورد بررسی قرار دهند. علاوه بر این، از این عوامل می‌توان برای افزایش کارایی واکسن‌های کووید-۱۹ کنونی استفاده کرد، زیرا گلیکوزیلاسیون معیوب ممکن است کروناویروس را نسبت به پادتن‌های خنثی‌کننده ناشی از واکسن‌ها حساس‌تر کند.

علاوه بر این، N-گلیکان‌های موجود در پروتئین‌های ضروری بعید است که به راحتی جهش پیدا کنند. این ویژگی ممکن است این روش را برای توسعه درمان‌ها مطلوب‌تر کند.

در مجموع می‌توان گفت که بررسی N-گلیکوزیلاسیون در رابطه با بیماری‌های ویروسی ممکن است فرصت‌های جدیدی را نه تنها برای مقابله با کروناویروس، بلکه با شیوع آن در آینده ارائه دهد.

منبع : نیوز مدیکال نت